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--- physiologie:fellhaarfarbe [2025/09/05 20:15] – [Regulatoren der Melanogenese] kathrin
+++ physiologie:fellhaarfarbe [2025/09/06 17:24] (aktuell) – [Pigmenttyp-Umschaltung - Agouti-Melanocortin-Signalweg] kathrin
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 ===== Melanozyten =====
-Pigmentzellen ([[melanozyten|Melanozyten]]; Abbildung 1, A) der Haut entstehen bei Säugetieren aus Zellen der embryonalen Neuralleiste. Während der Entwicklung des Embryos (Embryogenese) wandern Melanozyten-Vorläuferzellen (Melanoblasten) entlang der dorsolateralen Bahn nach außen in Richtung ihres Zielgewebes: Haut und Haarfollikel. Die Migration wird durch verschiedene Signale aus der intrinsischen und extrazellulären Umgebung gesteuert - beteiligt sind neben anderen die Rezeptor-Tyrosinkinase [[genetik:haarfarbe_kit|KIT]] mit ihrem Liganden KITL und der Transkriptionsfaktor MITF.
+Pigmentzellen ([[melanozyten|Melanozyten]]; Abbildung 1, A) der Haut entstehen bei Säugetieren aus Zellen der embryonalen Neuralleiste. Während der Entwicklung des Embryos (Embryogenese) wandern Melanozyten-Vorläuferzellen (Melanoblasten) entlang der dorsolateralen Bahn nach außen in Richtung ihres Zielgewebes: Haut und Haarfollikel. Die Migration wird durch verschiedene Signale aus der intrinsischen und extrazellulären Umgebung gesteuert -- beteiligt sind neben anderen die Rezeptor-Tyrosinkinase [[genetik:haarfarbe_kit|KIT]] mit ihrem Liganden KITL (Synonym SCF) und der Transkriptionsfaktor MITF.
 Die Melanoblasten differenzieren schließlich zu Melanozyten um Pigment zu produzieren. Einige der Melanoblasten verweilen als Melanozyten-Stammzellen im oberen Teil der Haarfollikel, im sogenannten Haarwulst, um während des zyklischen Haarwachstums zur Neubildung von Melanozyten beizutragen.
 Ausgereifte Melanozyten exprimieren neben weiteren Genen [[genetik:haarfarbe_tyr|TYR]] und [[genetik:haarfarbe_tyrp1|TYRP1]], wobei KITL/KIT und MITF weiterhin als wichtige Vermittler dienen.((Cui, Y. Z., & Man, X. Y. 2023. Biology of melanocytes in mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11, 1309557.))((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))
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-==== Pigmenttyp-Umschaltung - Agouti-Melanocortin-Signalweg ====
+==== Pigmenttyp-Umschaltung – Agouti-Melanocortin-Signalweg ====
-Die Melonogenese wird in erster Linie durch die beiden Genorte „Extension“ und „Agouti“ gesteuert, deren Genprodukte miteinander wechselwirken. „Extension“ codiert den [[genetik:haarfarbe_mc1r|Melanocortin-1-Rezeptor]], der sich an der Außenwand der Pigmentzellen befindet und als „Türschloss“ dient. Dockt ein passender Schlüssel (Agonist) an, so wird der Rezeptor aktiviert und die Pigmentproduktion im Inneren der Zelle gestartet. Im Falle des Agonisten α-MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) wird dunkles Eumelanin gebildet. Wird α-MSH durch den Antagonisten [[genetik:haarfarbe_asip|Agouti-Signal-Protein]] am Andocken gehindert, resultiert eine verminderte Produktion von Eumelanin, d.h. es wird vorrangig Phäomelanin produziert.
+Die Melonogenese wird in erster Linie durch die beiden Genorte „Extension“ und „Agouti“ gesteuert, deren Genprodukte miteinander wechselwirken. „Extension“ codiert den [[genetik:haarfarbe_mc1r|Melanocortin-1-Rezeptor]], der sich an der Außenwand der Pigmentzellen befindet und als „Türschloss“ dient. Dockt ein passender Schlüssel (Agonist) an, so wird der Rezeptor aktiviert und die Pigmentproduktion im Inneren der Zelle gestartet. Im Falle des Agonisten α-MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) wird dunkles Eumelanin gebildet. Wird α-MSH durch den Antagonisten [[genetik:haarfarbe_asip|Agouti-Signal-Protein]] am Andocken gehindert und die α-MSH/MC1R-Signalübertragung gestört, resultiert eine verminderte Produktion von Eumelanin, d.h. es wird vorrangig Phäomelanin produziert.
 Das ASIP-Gen wird neben der Haut (Transkripte 1A und 1C) auch in anderen Geweben exprimiert, wie Gehirn, Herz, Lunge, Niere, Leber, Milz oder Muskeln (Transkripte 1dv und 2Long), dort allerdings mit bislang nicht vollständig geklärter Funktion.((Fontanesi, L., Forestier, L., Allain, D., Scotti, E., Beretti, F., Deretz-Picoulet, S., ... & Oulmouden, A. 2010. Characterization of the rabbit agouti signaling protein (ASIP) gene: transcripts and phylogenetic analyses and identification of the causative mutation of the nonagouti black coat colour. Genomics, 95(3), 166-175.))((Yang, C., Ge, J., Chen, S., Liu, Y., Chen, B., & Gu, Z. 2015. Sequence and gene expression analysis of the agouti signalling protein gene in Rex rabbits with different coat colours. Italian Journal of Animal Science, 14(3), 3810.))
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 ==== Melanin-Synthese in den Melanosomen ====
-Die Anfangsphase des Melanin-Stoffwechsels ist für Eumelanine und Phäomelanine gleich: Die [[naehrstoffe:aminosaeuren|Aminosäure]] L-Tyrosin wird durch [[genetik:haarfarbe_tyr|Tyrosinase]] in zwei aufeinanderfolgenden Schritten über L-Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) zu L-Dopachinon umgewandelt. In weiterer Folge werden über verschiedene Zwischenprodukte entweder mittels Tyrosinase-verwandter Enzyme ([[genetik:haarfarbe_tyrp1|TYRP1]], TYRP2/ DCT) Eumelanine oder – unter Einbezug der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein – Phäomelanine produziert. (Abbildung 1, B)
+Die Anfangsphase des Melanin-Stoffwechsels ist für Eumelanine und Phäomelanine gleich: Die [[naehrstoffe:aminosaeuren|Aminosäure]] L-Tyrosin wird durch [[genetik:haarfarbe_tyr|Tyrosinase]] in zwei aufeinanderfolgenden Schritten über L-Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) zu L-Dopachinon umgewandelt. In weiterer Folge werden über verschiedene Zwischenprodukte entweder -- mittels Tyrosinase-verwandter Enzyme ([[genetik:haarfarbe_tyrp1|TYRP1]] oder TYRP2/ Synonym DCT, Dopachrom-Tautomerase) -- Eumelanine oder – unter Einbezug der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein – Phäomelanine produziert. (Abbildung 1, B)
 Auch die Melanogenese wird von KITL/[[genetik:haarfarbe_kit|KIT]] und MITF beeinflusst. Hu //et al//., 2020((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.)) stellten bei den untersuchten Hautproben verschiedenfarbiger Rexkaninchen weiters unterschiedliche Expressionslevel für KIT (mRNA und Protein) fest, wobei das höchste Level bei schwarzem, und das niedrigste bei weißem Fellhaar beobachtet wurde. Außerdem fanden sie signifikant positive Korrelationen zwischen der Transkription von KIT und der Transkription von Genen wie TYR, MITF, PMEL oder TYRP2/ DCT sowie dem Melaningehalt in den Melanozyten.\\
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 Die Morphogenese und zyklische Regeneration der Haarfollikel sowie die Melanogenese werden durch mehrere Signalwege reguliert. Eine Zusammenstellung bekannter Regulatoren findet sich in Tabelle 1.
-**Tabelle 1:** Regulatoren der Melanogenese beim Kaninchen
+**Tabelle 1:** Regulatoren der Melanogenese
 ^Gen^Allgemeine Funktion(en)^Einfluss auf die Melaninsynthese^Einfluss auf die Expression von Melanin-verwandten Genen^Einfluss auf Proliferation/ Apoptose der Melanozyten^Sonstiges^
 |Slc7a11 (//Solute carrier family 7 member 11//)|Codiert xCT (Cystin/Glutamat xCT Transporter), Transport von extrazellulärem Cystin in Zellen wie Melanozyten|Förderung der Melaninsynthese (höchstes Slc7a11-Expressionslevel bei gelbem Fell)((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|Förderung/ Veränderung der Expression von MITF, TYR, TYRP1, CREB1 und ASIP((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|POU2F1 kann spezifisch an den Slc7a11 Promoter binden und die Transkription des Slc7a11 hemmen((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|
-|KIT (//v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog//)|Tyrosinkinase-Rezeptor, Signalübertragung|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Förderung der Expression von TYR, MITF, PMEL und DCT((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Ligand: KITL (SCF, //stem cell factor//)|
+|KIT (//v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog//)|Tyrosinkinase-Rezeptor, Signalübertragung|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Förderung der Expression von TYR, MITF, PMEL und DCT((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Ligand: KITL (Synonym SCF, //stem cell factor//)|
 |MITF-M (//Microphthalmia-associated transcription factor-M//)|Transkriptionsfaktor, **Hauptregulator** der Melanogenese|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|Förderung der Expression von TYR, DCT, GPNMB und PMEL((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|Post-translationale Modifikationen spielen eine entscheidende Rolle für die MITF-M-Aktivität; wichtiger Regulator/ Stabilisator: Deubiquitinase USP13((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|
 |GNAI2 (//G protein subunit alpha i2//) |Intrazelluläre Signalübertragung|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Dai, Y., Bai, S., Zhao, B., Wu, X., & Chen, Y. 2021. GNAI2 promotes proliferation and decreases apoptosis in rabbit melanocytes. Genes, 12(8), 1130.))|Förderung der Expression von TYR, DCT, GPNMB und PMEL((Hu, S., Dai, Y., Bai, S., Zhao, B., Wu, X., & Chen, Y. 2021. GNAI2 promotes proliferation and decreases apoptosis in rabbit melanocytes. Genes, 12(8), 1130.)) | Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Dai, Y., Bai, S., Zhao, B., Wu, X., & Chen, Y. 2021. GNAI2 promotes proliferation and decreases apoptosis in rabbit melanocytes. Genes, 12(8), 1130.))| |