====== Fellhaarfarbe ======

Die Farbe der Haut, des Fellhaars und der Augen von Säugetieren wird durch das Vorhandensein von Melanin-Pigmenten, bzw. durch das Zusammenspiel der Pigmenttypen Eumelanin (dunkelbraun oder schwarz) und Phäomelanin (rot oder gelb) bestimmt, deren Biosynthese im Inneren von reifen Pigmentzellen erfolgt.

===== Melanozyten =====

Pigmentzellen ([[melanozyten|Melanozyten]]; Abbildung 1, A) der Haut entstehen bei Säugetieren aus Zellen der embryonalen Neuralleiste. Während der Entwicklung des Embryos (Embryogenese) wandern Melanozyten-Vorläuferzellen (Melanoblasten) entlang der dorsolateralen Bahn nach außen in Richtung ihres Zielgewebes: Haut und Haarfollikel. Die Migration wird durch verschiedene Signale aus der intrinsischen und extrazellulären Umgebung gesteuert -- beteiligt sind neben anderen die Rezeptor-Tyrosinkinase [[genetik:haarfarbe_kit|KIT]] mit ihrem Liganden KITL (Synonym SCF) und der Transkriptionsfaktor MITF.
Die Melanoblasten differenzieren schließlich zu Melanozyten um Pigment zu produzieren. Einige der Melanoblasten verweilen als Melanozyten-Stammzellen im oberen Teil der Haarfollikel, im sogenannten Haarwulst, um während des zyklischen Haarwachstums zur Neubildung von Melanozyten beizutragen.
Ausgereifte Melanozyten exprimieren neben weiteren Genen [[genetik:haarfarbe_tyr|TYR]] und [[genetik:haarfarbe_tyrp1|TYRP1]], wobei KITL/KIT und MITF weiterhin als wichtige Vermittler dienen.((Cui, Y. Z., & Man, X. Y. 2023. Biology of melanocytes in mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11, 1309557.))((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.)) 

Melanozyten der Haut können indirekt auch aus nervenassoziierten Schwann-Zell-Vorläuferzellen entstehen.((Cui, Y. Z., & Man, X. Y. 2023. Biology of melanocytes in mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11, 1309557.)) 

Während auch die vordere Schicht der Iris und die Aderhaut der Augen mit Melanozyten besiedelt sind, die aus der Neuralleiste stammen, werden Melanozyten des retinalen Pigmentepithels (RPE) direkt aus dem optischen Neuroepithel, bzw. dem Augenbecher im Bereich des Vorderhirns gebildet; Melanozyten des RPE sind in Folge an der Bildung der Iris (hintere Schicht) beteiligt.((Bharti, K., Nguyen, M. T. T., Skuntz, S., Bertuzzi, S., & Arnheiter, H. 2006. The other pigment cell: specification and development of the pigmented epithelium of the vertebrate eye. Pigment cell research, 19(5), 380-394.))


===== Haarzyklus und Melanintransfer =====

Die Haarfollikel durchlaufen nach der Geburt zahlreiche Wachstumszyklen, die sich in eine hochaktive Wachstumsphase (Anagen), eine Übergangs- oder Rückbildungsphase (Katagen) und eine Ruhephase (Telogen) gliedern lassen.((Cui, Y. Z., & Man, X. Y. 2023. Biology of melanocytes in mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11, 1309557.))

Im Anagen wird das Haarwachstum durch Teilung von Epithel-Stammzellen an der Basis der Haarfollikel, der sogenannten Haarzwiebel, eingeleitet. Die Stammzellen ummanteln die dermale Papille, welche das wachsende Haar mit Nährstoffen versorgt und ebenfalls eine maßgebliche Rolle als Signalgeber spielt. Aus dem Haarwulst werden Melanozyten-Stammzellen aktiviert, die sich schnell teilen und zu Melanozyten heranreifen. Die Melanozyten produzieren Melanin, welches sie als Pigmentkörnchen über ihre verästelten Ausläufer (Dendriten) an die reifen, hornbildenden Epithelzellen (Keratinozyten), bzw. an das wachsende Haar abgeben. Beendet wird der Wachstumsprozess eines Haars mit dem Eintritt ins Katagen: Die Aktivität der Zellen in der Haarzwiebel wird reduziert, der untere Teil des Haarfollikels bildet sich zurück (Apoptose der Matrixzellen), und das Haar wird von der Papille abgestoßen. Im abschließenden Telogen verhornt das Haar, während es zunächst im oberen Teil des Follikels verbleibt. Die Haarzwiebel regeneriert sich, um eine neue Runde des Haarwachstums einzuleiten. Das vollständig ausgebildete Haar kann unabhängig von dem im darunter liegenden Follikel stattfindenden Zyklus ruhen, d.h. neues Haar kann bereits wachsen, bevor altes ausfällt (Exogen).((Schneider, M. R., Schmidt-Ullrich, R., & Paus, R. 2009. The hair follicle as a dynamic miniorgan. Current biology, 19(3), R132-R142.))((Slominski, A., Wortsman, J., Plonka, P.M., Schallreuter, K.U., Paus, R., and Tobin, D.J. 2005. Hair follicle pigmentation. J. Invest Dermatol. 124, 13–21.))((Stenn, K. S., & Paus, R. 2001. Controls of hair follicle cycling. Physiological reviews.))

Die Dauer der einzelnen Phasen, die Länge und die Beschaffenheit der Haare können je nach anatomischer Lage, Ernährungs- und Hormonstatus oder Alter variieren.((Stenn, K. S., & Paus, R. 2001. Controls of hair follicle cycling. Physiological reviews.))\\ 
In der Arbeit von Ding //et al//., 2019((Ding, H., Zhao, H., Cheng, G., Yang, Y., Wang, X., Zhao, X., ... & Huang, D. 2019. Analyses of histological and transcriptome differences in the skin of short-hair and long-hair rabbits. Bmc Genomics, 20, 1-12.)) verblieben Haarfollikel von langhaarigen (Angora-)Kaninchen (//n// = 3) während der gesamten Beobachtungszeit von acht Wochen im Anagen, während die Haarfollikel kurzhaariger (Rex-)Kaninchen (//n// = 3) bereits nach sechs Wochen schrumpften (Katagen) und nach 8 Wochen verkümmert waren (Telogen). 
In Ding //et al//., 2020((Ding, H., Cheng, G., Leng, J., Yang, Y., Zhao, X., Wang, X., ... & Zhao, H. 2020. Analysis of histological and microRNA profiles changes in rabbit skin development. Scientific Reports, 10(1), 454.)) verblieben Haarfollikel bei 1,5-jährigen Angora (//Wan Strain//) sogar für eine Dauer von 20 Wochen im Anagen.

Bei Mäusen wurde gezeigt, dass die KITL/[[genetik:haarfarbe_kit|KIT]]-Signalgebung, nach der Embryogenese, für die Proliferation und Differenzierung der Melanozyten im Rahmen des postnatalen Haarzyklus erforderlich ist.((Botchkareva, N. V., Khlgatian, M., Jack Longley, B., Botchkarev, V. A., & Gilchrest, B. A. 2001. SCF/c‐kit signaling is required for cyclic regeneration of the hair pigmentation unit. The FASEB Journal, 15(3), 645-658.))\\ 
Passend dazu ergab eine Untersuchung von Hautproben verschiedenfarbiger Rexkaninchen (4x //black//, 4x //white//, 4x //chinchilla//, 4x //brown//, 4x //gray// und 4x //gray-yellow//), dass die Expression von KIT die Melanozyten-Proliferation fördert und deren Apoptose hemmt (Hu //et al//., 2020((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.)); Tabelle 1).


===== Melanogenese =====

Die Biosynthese von Haarpigmenten (Melanogenese) während der Anagenphase des Haarzyklus findet in speziellen Organellen der Melanozyten, den Melanosomen, und über mehrere Stoffwechselschritte statt. Eine zentrale Rolle spielt dabei das kupferhaltige Enzym [[genetik:haarfarbe_tyr|Tyrosinase]]; zwei konservierte Sequenzmotive, die als CuA und CuB bezeichnet werden, sind entscheidend für seine katalytische Aktivität.\\   
Die Melanogenese von Eumelanin und Phäomelanin unterscheidet sich durch einige Schritte, und auch die Struktur der jeweiligen Melanosomen ist unterschiedlich: Eumelanosomen sind oval und enthalten eine faserige Matrix, während Phäomelanosomen überwiegend rund sind und eine kugelförmige Matrix enthalten.


==== Pigmenttyp-Umschaltung – Agouti-Melanocortin-Signalweg ====

Die Melonogenese wird in erster Linie durch die beiden Genorte „Extension“ und „Agouti“ gesteuert, deren Genprodukte miteinander wechselwirken. „Extension“ codiert den [[genetik:haarfarbe_mc1r|Melanocortin-1-Rezeptor]], der sich an der Außenwand der Pigmentzellen befindet und als „Türschloss“ dient. Dockt ein passender Schlüssel (Agonist) an, so wird der Rezeptor aktiviert und die Pigmentproduktion im Inneren der Zelle gestartet. Im Falle des Agonisten α-MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) wird dunkles Eumelanin gebildet. Wird α-MSH durch den Antagonisten [[genetik:haarfarbe_asip|Agouti-Signal-Protein]] am Andocken gehindert und die α-MSH/MC1R-Signalübertragung gestört, resultiert eine verminderte Produktion von Eumelanin, d.h. es wird vorrangig Phäomelanin produziert. 

Das ASIP-Gen wird neben der Haut (Transkripte 1A und 1C) auch in anderen Geweben exprimiert, wie Gehirn, Herz, Lunge, Niere, Leber, Milz oder Muskeln (Transkripte 1dv und 2Long), dort allerdings mit bislang nicht vollständig geklärter Funktion.((Fontanesi, L., Forestier, L., Allain, D., Scotti, E., Beretti, F., Deretz-Picoulet, S., ... & Oulmouden, A. 2010. Characterization of the rabbit agouti signaling protein (ASIP) gene: transcripts and phylogenetic analyses and identification of the causative mutation of the nonagouti black coat colour. Genomics, 95(3), 166-175.))((Yang, C., Ge, J., Chen, S., Liu, Y., Chen, B., & Gu, Z. 2015. Sequence and gene expression analysis of the agouti signalling protein gene in Rex rabbits with different coat colours. Italian Journal of Animal Science, 14(3), 3810.))


==== Melanin-Synthese in den Melanosomen ====

Die Anfangsphase des Melanin-Stoffwechsels ist für Eumelanine und Phäomelanine gleich: Die [[naehrstoffe:aminosaeuren|Aminosäure]] L-Tyrosin wird durch [[genetik:haarfarbe_tyr|Tyrosinase]] in zwei aufeinanderfolgenden Schritten über L-Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) zu L-Dopachinon umgewandelt. In weiterer Folge werden über verschiedene Zwischenprodukte entweder -- mittels Tyrosinase-verwandter Enzyme ([[genetik:haarfarbe_tyrp1|TYRP1]] oder TYRP2/ Synonym DCT, Dopachrom-Tautomerase) -- Eumelanine oder – unter Einbezug der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein – Phäomelanine produziert. (Abbildung 1, B)

Auch die Melanogenese wird von KITL/[[genetik:haarfarbe_kit|KIT]] und MITF beeinflusst. Hu //et al//., 2020((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.)) stellten bei den untersuchten Hautproben verschiedenfarbiger Rexkaninchen weiters unterschiedliche Expressionslevel für KIT (mRNA und Protein) fest, wobei das höchste Level bei schwarzem, und das niedrigste bei weißem Fellhaar beobachtet wurde. Außerdem fanden sie signifikant positive Korrelationen zwischen der Transkription von KIT und der Transkription von Genen wie TYR, MITF, PMEL oder TYRP2/ DCT sowie dem Melaningehalt in den Melanozyten.\\ 
MITF dient bei Säugetieren als Transkriptionsfaktor für TYR und seine Verwandten (DCT, TYRP1) und ist an der Reifung der Melanosomen beteiligt.((Cui, Y. Z., & Man, X. Y. 2023. Biology of melanocytes in mammals. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11, 1309557.))((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))(Tabelle 1)

<imgcaption label1|Schematische Darstellung der Melanogenese>{{ :physiologie:bild_kh_2025_melanogenese.png?600 |}}</imgcaption>
(B verändert nach Wolf Horell //et al//., 2016((Wolf Horrell, E. M., Boulanger, M. C., & D’Orazio, J. A. 2016. Melanocortin 1 receptor: structure, function, and regulation. Frontiers in genetics, 7, 95.)))

===== Regulatoren der Melanogenese =====

(in Arbeit)

Die Morphogenese und zyklische Regeneration der Haarfollikel sowie die Melanogenese werden durch mehrere Signalwege reguliert. Eine Zusammenstellung bekannter Regulatoren findet sich in Tabelle 1.

**Tabelle 1:** Regulatoren der Melanogenese 
^Gen^Allgemeine Funktion(en)^Einfluss auf die Melaninsynthese^Einfluss auf die Expression von Melanin-verwandten Genen^Einfluss auf Proliferation/ Apoptose der Melanozyten^Sonstiges^
|Slc7a11 (//Solute carrier family 7 member 11//)|Codiert xCT (Cystin/Glutamat xCT Transporter), Transport von extrazellulärem Cystin in Zellen wie Melanozyten|Förderung der Melaninsynthese (höchstes Slc7a11-Expressionslevel bei gelbem Fell)((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|Förderung/ Veränderung der Expression von MITF, TYR, TYRP1, CREB1 und ASIP((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|POU2F1 kann spezifisch an den Slc7a11 Promoter binden und die Transkription des Slc7a11 hemmen((Chen, Y., Hu, S., Mu, L., Zhao, B., Wang, M., Yang, N., ... & Wu, X. 2019. Slc7a11 modulated by POU2F1 is involved in pigmentation in rabbit. International journal of molecular sciences, 20(10), 2493.))|
|KIT (//v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog//)|Tyrosinkinase-Rezeptor, Signalübertragung|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Förderung der Expression von TYR, MITF, PMEL und DCT((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Chen, Y., Zhao, B., Yang, N., Chen, S., Shen, J., ... & Wu, X. 2020. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit. PeerJ, 8, e9402.))|Ligand: KITL (Synonym SCF, //stem cell factor//)|
|MITF-M (//Microphthalmia-associated transcription factor-M//)|Transkriptionsfaktor, **Hauptregulator** der Melanogenese|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|Förderung der Expression von TYR, DCT, GPNMB und PMEL((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|Post-translationale Modifikationen spielen eine entscheidende Rolle für die MITF-M-Aktivität; wichtiger Regulator/ Stabilisator: Deubiquitinase USP13((Hu, S., Bai, S., Dai, Y., Yang, N., Li, J., Zhang, X., ... & Wu, X. 2021. Deubiquitination of MITF-M regulates melanocytes proliferation and apoptosis. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 692724.))|
|GNAI2 (//G protein subunit alpha i2//) |Intrazelluläre Signalübertragung|Förderung der Melaninsynthese((Hu, S., Dai, Y., Bai, S., Zhao, B., Wu, X., & Chen, Y. 2021. GNAI2 promotes proliferation and decreases apoptosis in rabbit melanocytes. Genes, 12(8), 1130.))|Förderung der Expression von TYR, DCT, GPNMB und PMEL((Hu, S., Dai, Y., Bai, S., Zhao, B., Wu, X., & Chen, Y. 2021. GNAI2 promotes proliferation and decreases apoptosis in rabbit melanocytes. Genes, 12(8), 1130.)) | Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Hu, S., Dai, Y., Bai, S., Zhao, B., Wu, X., & Chen, Y. 2021. GNAI2 promotes proliferation and decreases apoptosis in rabbit melanocytes. Genes, 12(8), 1130.))| |
|NRAS (//Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog//)|Intrinsische GTPase-Aktivität, Signalübertragung im MAPK-Signalweg|Förderung der Melaninsynthese((Bai, S., Hu, S., Dai, Y., Jin, R., Zhang, C., Yao, F., ... & Chen, Y. 2022. NRAS promotes the proliferation of melanocytes to increase melanin deposition in Rex rabbits. Genome, 66(1), 1-10.))|Förderung der Expression von MITF, TYR, DCT, PMEL und CREB((Bai, S., Hu, S., Dai, Y., Jin, R., Zhang, C., Yao, F., ... & Chen, Y. 2022. NRAS promotes the proliferation of melanocytes to increase melanin deposition in Rex rabbits. Genome, 66(1), 1-10.))| Förderung der Proliferation, Hemmung der Apoptose((Bai, S., Hu, S., Dai, Y., Jin, R., Zhang, C., Yao, F., ... & Chen, Y. 2022. NRAS promotes the proliferation of melanocytes to increase melanin deposition in Rex rabbits. Genome, 66(1), 1-10.))| |
|CDK1 (//Cyclin-dependent kinase 1//)| | | | |((Dai, Y., Hu, S., Bai, S., Li, J., Yang, N., Zhai, P., ... & Wu, X. 2022. CDK1 promotes the proliferation of melanocytes in Rex rabbits. Genes & Genomics, 44(10), 1191-1199.))|
|CREB (//cAMP response element-binding protein//) | | | | | |
|PMEL (//Premelanosome protein//)|Bildung und Transport von Melanosomen| | | | |
|GPNMB (//Glycoprotein nmb//)| | | | | |

===== Weißscheckung und Leuzismus =====

Gene oder Regulationsmechanismen, die weiße Abzeichen verursachen, sind direkt oder indirekt an der Entwicklung, Migration oder Differenzierung der pigmentbildenden Zellen beteiligt. Beim Kaninchen sind das unter anderem [[genetik:haarfarbe_kit|Dominante Weißscheckung (KIT)]], [[genetik:haarfarbe_plattenscheckung|Plattenscheckung]] oder [[genetik:haarfarbe_vienna_white|Vienna White]].

===== Epistatische Wechselwirkungen =====

Fontanesi //et al//., 2010((Fontanesi, L., Forestier, L., Allain, D., Scotti, E., Beretti, F., Deretz-Picoulet, S., ... & Oulmouden, A. 2010. Characterization of the rabbit agouti signaling protein (ASIP) gene: transcripts and phylogenetic analyses and identification of the causative mutation of the nonagouti black coat colour. Genomics, 95(3), 166-175.)) wiesen, mittels Kreuzung zwischen einem //Champagne d'Argent//-Rammler (//EEaa//, deutsch: BBgg) und einer Thüringer-Häsin (//eeaa//, bbgg), epistatische Wechselwirkungen für die Loki MC1R und ASIP nach. 

Zur tiefergehenden Charakterisierung von Genen, welche zur phänotypischen Variabilität bei russenfarbigen Kaninchen beitragen, sequenzierten Demars //et al//., 2022((Demars, J., Labrune, Y., Iannuccelli, N., Deshayes, A., Leroux, S., Gilbert, H., … & Riquet, J. 2022. A genome-wide epistatic network underlies the molecular architecture of continuous color variation of body extremities. Genomics, 114(3), 110361.)) das Genom von Kalifornierkaninchen, die sie in sechs verschiedene Gruppen sortierten (P1 bis P6, von vollständig weiß bis intensiv dunkler Färbung der Ohren und der Nase; insgesamt 686 Kaninchen; Referenzgenom OryCun2.0).\\ 
Am epistatischen Netzwerk, welches sich auf die Intensität und Ausbreitung der Farbe bei Kaliforniern auswirkte, waren beteiligt: Varianten auf Chromosom 1 (einschließlich TYR), KIT (beeinflusst durch eine //copy number variation//, CNV), MC1R(/-ANKRD11), ASIP, prozessierte ribosomale Pseudogene (RPS14, RPS20) oder auch Regionen, welche die Gene HPS5, POT1, TTC8, SPATA7 oder CERKL umfassen.



----
{{counter|today}} {{counter|yesterday}} {{counter|total}}